Yapılan bu çalışmada çeşitli karaciğer hastalıkları (siroz, alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı, hepatosellüler karsinoma) ve pankreatitte yağ asidi metabolizmasında gözlenen değişiklikler incelenmiştir.

Karaciğer Sirozu

Karaciğer sirozu; normal hepatik yapının, yapısal olarak anormal nodüller haline dönüşümü ve fibrozisle karakterize bir işlem olarak tanımlanabilir. Sirozun çeşitli etiyolojileri bulunmaktadır; ABD’ de alkol temel neden olmakla beraber Afrika ve Asya’ nın çeşitli kısımlarında Hepatit B daha sık karşılaşılan bir nedendir (1).

Son yıllarda, karaciğer sirozunda amino asit ve karbonhidrat metabolizmasındaki değişiklikler üzerine bir çok araştırma yapılmıştır. Kronik karaciğer hastalıklarında lipid metabolizmasının incelendiği araştırmalarda, temel plazma lipid fraksiyonlarındaki anormallikler ve çeşitli dokulardaki lipid kompozisyonu yönünden çelişkili sonuçlar elde edilmektedir. Bununla beraber, elzem yağ asitleri (EFA) durumundaki ve bunların çoklu doymamış derivatiflerindeki (PUFA) değişiklikler karaciğer sirozunda çok az incelenmiştir (2).

PUFA, hücre membran fosfolipidlerine katılarak biyolojik aktivite gösterir. Membran lipid matriksinin (ve içine gömülü enzim ve protein reseptörleri) akışkanlığını etkileyen temel faktördür. Uzun zincirli PUFA (LC-PUFA) biyosentezine katılan enzim sistemleri büyük oranda karaciğerde lokalizedir. Böylece, karaciğer hastalıklarında büyük oranda rastlanan PUFA yetersizlikleri bir sürpriz değildir. Sirozlu ve akut hepatitli hastalarda erken dönemlerde yapılan çalışmalarda LA ve AA’ nın düşük plazma düzeyleri rapor edilmiştir. Daha sonraları kromatografik yöntemlerdeki gelişmeler, araştırmacılara ilerlemiş sirozda plazma lipid fraksiyonlarının PUFA profilini açıkça belirlemelerine olanak sağlamıştır (3).

LC-PUFA’ lar sınırlı miktarlarda olmak üzere besinlerden doğrudan alınabilir, ancak çoğunlukla karaciğerde desatürasyon ve elongasyon reaksiyonlarıyla elzem yağ asidi precursorları LA ve LNA’ dan sentezlenir. LA ve LNA elzem olarak kabul edilmektedir; çünkü, insan metabolizmasında kritik rolü olan AA, EPA ve DHA sadece bu precursorlardan sentezlenebilir. Son dönem karaciğer hastalıklarında (ESLD) düşük miktarlarda bulunan AA ve EPA’ nın temel nedenlerinden biri olarak yetersiz besin alımına eşlik eden yetersiz elzem yağ asidi alımı olduğu düşünülmektedir. Elzem precursorlarındaki eksikliğin LC-PUFA analoglarında bir azalmaya yol açması beklenen bir durumdur. Gerçekten de; elzem yağ asitleri ve LC-PUFA yetersizliklerinin şiddeti bu hastalarda malnütrisyon derecesi ile ilişkilidir (4).

Bununla beraber; çeşitli kanıtlar ESLD’ de LC-PUFA’ ların düşük düzeylerde bulunmasını belirleyen kritik faktörün LA ve LNA’ nın diyetle alımı olmadığı fikrini desteklemektedir. İlk olarak, elzem yağ asidi yetersizliğini önlemek amacıyla diyette sadece total kalorik gereksinimin %0.5’ i kadar LNA (1 g/gün) ve %1’ i kadar LA (2 g/gün) yeterlidir. Ortalama bir Amerikan diyeti, önerilen miktarların 10-20 katını sağlamaktadır. Bunun dışında; AA, EPA ve DHA’ nın düşük düzeylerinde elongasyon ve desatürasyon mekanizmalarının benzer şekilde çalıştıkları yönündeki teori, LA ve LNA’ nın sınırlı olduğu durumlarda oleik asitten (18:1 n-9) desatürasyon ve elongasyon reaksiyonlarıyla üretilen Mead asitin (20:3 n-9) artan konsantrasyonlarını açıklayamamaktadır. Son olarak; plazma TG ve kolesterol esterlerinde LA/AA oranı, elongasyon/desatürasyon yolunun aktivitesi için kesin bir ölçüttür. ESLD hastalarında bu oranın kontrol grubuyla karşılaştırıldığında önemli derecede yüksek olması, bu yolda bir bozulma olduğu fikrini oluşturmaktadır. Tüm bu indirekt fakat tamamlayıcı kanıtlar ESLD hastalarında LC-PUFA yetersizliklerinin LA ve LNA’ nın yetersiz alımından çok PUFA biyosentez oranlarıyla yakından ilişkili olduğunu göstermektedir (4).

İlerlemiş karaciğer sirozlu 101 hasta ile yaş-cinsiyet uyumlu sağlıklı 44 kişilik kontrol grubunda plazma total lipidleri, fosfolipidler (PL), kolesteril esterleri (CE) ve trigliseritlerin (TG) yağ asidi profilinin incelendiği bir çalışmada; doymuş FA, LA ve PUFA’ nın total plazma konsantrasyonları sirozlu hastalarda kontrol grubundan daha düşük bulunmuştur. Lipid fraksiyonlarında FA dağılım yüzdesi incelendiğinde; sirozlu hastalarda, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında daha düşük LA ve PUFA yüzdesi, daha yüksek oranlarda doymuş ve monoenoik FA saptanmıştır. Bunun bir sonucu olarak, PL ve CE’ nin doymamışlık indeksi karaciğer sirozunda azalma göstermektedir. LA ve PUFA yetersizliğinin CE’ de PL’ den daha belirgin olması, hücre membranlarının en önemli bileşeni olan PL’ nin doymamışlık derecesinin korunmasına yönelik bir çaba olarak tanımlanabilir (2).

Bu çalışmanın bir alt dalı olarak gerçekleştirilen çalışmada ise sirozlu 101 hastanın (64 erkek, 37 kadın, 64.3±1.2 ortalama yaş) total plazma yağ asitleri ölçülmüş, 14.8±1.0 ay boyunca hayatta kalma için takip edilmiştir. Palmitat, dihomo g-linoleat ve araşidonat yetersizliklerinin (5. persentilin altı) ölüm riskiyle ilişkili olduğu saptanmıştır. Bununla beraber, daha ileri istatistiksel yöntemler uygulandığında araşidonat yetersizliği için bu ilişki sabit kalmıştır (relatif risk= 1.86, %CI= 1.06-3.25, p<0.05). İleri karaciğer sirozlu hastalarda araşidonik asit yetersizliğinin mortalite riskini önemli derecede artırdığı sonucuna ulaşılmıştır (5).

Sirozda PUFA yetersizlikleri sadece plazma lipidlerinde değil ayrıca kan ve parankimal hücrelerinde de görülebilir. Sirozun dahil olduğu çeşitli karaciğer hastalıklarında platelet ve eritrositlerde AA yetersizliği saptanmıştır; bununla beraber, sirozlu hastaların adipoz dokusunda EFA miktarlarının azaldığı rapor edilmiştir. Sirozda, diğer parankimal hücrelerde yağ asidi profili hakkında veriler bulunmamasına rağmen PUFA yetersizliği gösterebilecekleri düşünülmektedir (6).

AA; beyin, böbrek, akciğer ve karaciğerde sitokrom P-450 enzim sistemi tarafından epoksidasyon veya monooksijenasyon reaksiyonlarına katılabilir. CYP-AA metabolitleri 19- ve 20-hidroksieikosatetraenoik asit (HETE’ ler), epoksieikosatrienoik asitler (EET’ ler) ve diHETE’ ler üretim bölgelerine göre farklı biyolojik özelliklere sahiptir. Diğer organlarla karşılaştırıldığında, karaciğer en yüksek CYP içeriğine sahiptir ve yağ asidi metabolizmasına katılan farklı CPY enzimlerinin düzeyleri de en yüksektir. İnsanlarda CYP-bağımlı AA metabolitlerinin %50-75’ i karaciğer mikrozomları tarafından oluşturulur. 19-20 HETE ve EET’ lerin karaciğer fonksiyonları üzerindeki rolleri hakkında çok az bilgi bulunmaktadır (7).

İnsanlardaki sirozda, total mikrozomal sitokrom P-450 içeriğinin azaldığı gösterilmiştir. Kolestatik hastalıklarda farklı izozimler farklı şekilde etkilenmektedir, azalan veya değişmeyen izozimler tanımlanmıştır. Bu izozimlerden bazılarının EET oluşturma yeteneği bulunduğuna göre bu koşullarda CPY-AA metabolizmasının etkilendiği söylenebilir. Farklı pathofizyolojik koşullarda; örneğin, 2/3 hepatektomi sonrası karaciğerin yenilenmesinde CYP içeriği ve aktivitesi azalmasına rağmen CYP-AA metabolitlerinin mikrozomal üretimi değişmemiştir. Bu bulguların önemi açık değildir. Ancak, EET’ lerdeki azalmanın, karaciğer yenilenmesi ve fibroziste anahtar rol oynaması, epoksigenaz stimülasyonunun fibrozis ve siroza yol açan karaciğer hastalıklarının önlenmesi ve/veya tedavisinde kullanışlı olduğu fikrini ortaya çıkartmaktadır. CYP-AA metabolitlerinin sirozdaki rolü böbrek fonksiyonları yetersizliği ile ilişkisi yönünden de incelenmiştir. Deneysel olarak oluşturulan sirozda AA’ nın renal mikrozomal metabolizmasında değişiklikler gösterilmiştir. CCl4 kaynaklı siroz ve ascit oluşturulan ratlarda hem korteks hem de dış medullada bu metabolitlerin total sentezi azalmıştır. CYP-AA metabolitleri, kısmen sirozda olmak üzere karaciğer hastalıklarıyla ilişkili anormalliklere önemli derecede katılır ve portal hipertansiyon ve renal yetmezlik pathofizyolojilerinde anahtar rol oynar (7).

Bugün, ilerlemiş sirozda LC-PUFA verilmesiyle ilgili çalışmalar oldukça az ve hayal kırıklığı yaratmaktadır. Bunun nedeni olarak, yapısal triaçilgliseroller şeklinde LC-PUFA içeren lipid emülsiyonlarının son zamanlarda geliştirilmiş olması ve bu yağ asitlerinin infüzyonu ile ilgili denemelerin bulunmamasıdır. Asciti bulunan 12 sirozlu hastada oral yolla 1 ay boyunca 6 g/gün balık yağı (n-3 PUFA’ nın %50’ si) verilerek gerçekleştirilen bir çalışmada EPA’ nın plazma konsantrasyonlarının %1.0±1.4’ ten %4.4±1.7’ ye (p<0.04) yükseltilmesine rağmen renal fonksiyonlarda herhangi bir iyileşme gösterilememiştir. İstenen özellikleri elde etmek amacıyla makul düzeylerde verilen n-3 PUFA miktarının yetersiz olması, bu hastalarda LC-PUFA için optimal dozajın bilinenden çok daha yüksek olduğunu göstermektedir. Tek başına n-3 PUFA’ nın uzun dönemde sirozlu hastalarda kanama eğilimini artırması nedeniyle n-6 ve n-3 PUFA’ nın dengeli miktarlarda verilmesi mantıklıdır (3).

Yapılan bir çalışmada, alkolik ve alkolik olmayan sirozlu hastalarda plazma DHA düzeyleri ölçülmüş; plazma DHA düzeyleri ve karaciğer hasarı veya hepatik ensefalopati arasındaki ilişki değerlendirilmiştir. Ayrıca; düşük düzeylerdeki DHA, oral suplementasyonla düzeltilmeye çalışılmıştır. Kontrol grubuyla karşılaştırıldığında, alkolik (6.8±3.1 mmol/dL) ve alkolik-olmayan (8.0±3.2 mmol/dL) sirozlu hastalarda plazma DHA düzeyleri önemli derecede düşüktür. Bu azalmada, sirozlu karaciğerde n-3 LC-PUFA metabolizmasındaki bozulma ve diyetle DHA’ nın yetersiz alımı etkilidir. Sinir dokularında yoğunlaşan bu yağ asidinin yetersizliği bir olasılıkla hepatik ensefalopatide bozulan nöral fonksiyonlarla ilişkilidir. Alkolik sirozlu hastalarda 1 hafta boyunca verilen PUFA ile zenginleştirilmiş yumuşak kapsüller plazma DHA düzeylerini 6.8 mmol/dL’ den 11.1 mmol/dL değerine yükseltmiştir (p<0.01). Plazma fosfolipid fraksiyonunun DHA içeriği ise %3.1’ den %6.0’ a yükselmiştir (p<0.01) (8).

İlerlemiş sirozda LC-PUFA verilmesiyle ilgili çalışmalar sonucunda elde edilen veriler doğrultusunda böyle bir çabaya değer olup olmadığı sorusu ortaya çıkmıştır. Sirozda PUFA yetersizliğinin bozucu etkilerine rağmen, tüm bu sonuçlar açıkça gösterilememiştir. Gerçekten de; sirozda PUFA yetersizliğinin klinik sonuçlarının gösterilmesi, diğer bazı biyokimyasal bozuklukların ve klinik olayların PUFA yetersizliğinin etkilerini maskelemesi nedeniyle zordur. Sirozda PUFA yetersizliğinin etkilerini açıkça gösteren kanıtların bulunmamasına ek olarak bazı deneysel veriler bu hastalarda yüksek miktarlarda LC-PUFA ile beslemenin güvenliği ile ilgili şüpheleri artırmıştır. PUFA’ nın in vitro olarak bakterisidal etkileri bulunmasına rağmen, aşırı miktarlarda n-6 PUFA verilmesi immün fonksiyonlarda bozukluklara yol açarak infeksiyonlara hassasiyeti artırabilir. Diğer yönden, LC-PUFA’ ların peroksidasyona son derece hassas olması nedeniyle hangi dereceye kadar PUFA yetersizliğine sahip sirozlu hastaların artan lipid peroksidasyonuna karşı adaptif mekanizmalar geliştirebildikleri izlenmelidir. Sonuç olarak, sirozda PUFA düzeylerinin normal değerlere ulaştırılmasına yönelik çabalar desteklenmekle beraber bu hastalarda PUFA yetersizliğinin klinik ve pathofizyolojik öneminin daha iyi anlaşılması için çaba gösterilmelidir (3).

Alkolik Olmayan Yağlı Karaciğer Hastalığı (NAFLD)

NAFLD, aşırı alkol tüketimi olmayan bireylerin hepatositlerinden aşırı derecede TG salınımıyla karakterizedir. NAFLD terimi; tek başına steatosis, steatosis ile beraber inflamasyon (alkolik-olmayan steatosis, NASH), sirozla sonuçlanan fibrozis ve nekrozisin eşlik ettiği steatosis durumlarını kapsamaktadır. NAFLD’ ye yol açan lipid metabolizmasındaki bozukluklar zayıf derecede anlaşılmıştır. NAFLD sıklıkla obez ve tip 2 diyabetli bireylerde görülebildiği gibi obezite veya bozulmuş glikoz toleransı bulunmayan insülin dirençli bireylerde de rastlanmaktadır. İnsülin direncinin bir sonucu mu yoksa katkıda bulunan bir etmen olup olmadığı bilinmemesine rağmen metabolik sendromun bir parçası olarak kabul edilmektedir (9).

Yapılan bir çalışmada; NAFLD’ li ve sağlıklı bireylerde TG sekresyon oranları ölçülmüş, hepatik lipogenesiz ve esterleşmemiş yağ asitlerinin (NEFA) geri esterifikasyonunun bu sekresyona olan katkıları araştırılmıştır. NAFLD hastaları daha yüksek NEFA (p<0.05) konsantrasyonlarına sahip olmakla beraber normal NEFA döngüsü oranlarına (5.23±0.80 mmol/kg.dakika ve 5.91±0.97 mmol/kg.dakika) sahiptir. Hastalarda daha yüksek plazma TG için bir eğilim bulunmasına rağmen TG döngüsü oranları artmamıştır (0.11±0.01 mmol/kg.dakika hastalar, 0.014±0.01 mmol/kg.dakika kontrol). Bununla beraber hepatik lipogenezin TG sekresyonuna katkısı hastalarda önemli artış gösterirken (%14.9±2.7 ve %4.6±1.1, p<0.01) NEFA geri esterifikasyonu azalmıştır (%25.1±2.9 ve %52.8±6.2, p<0.01). NAFLD’ li hastalarda lipogenezdeki artış, hepatik yağ metabolizmasındaki bir bozukluk olarak ortaya çıkmaktadır (9).

NAFLD’ li hastalarda hepatik steatosize katılan faktörler olarak oksidatif stresle ilişkili adipoz doku ve hepatik indeksler ile karaciğer total lipidleri, triaçilgliseroller ve fosfolipidlerin PUFA düzeylerinin değerlendirildiği bir çalışmada; yaşları 39-45 arasında, BKI ortalaması 45.6±8.3 kg/m2 olan ve gönüllü olarak terapötik gastroplasti veya gastro-jejunal anastomozla beraber gastrektomi olan 19 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Gönüllü anti-reflux cerrahisi olan 11 hasta (BKI: 27.8±1.6 kg/m2, 38-41 yaş) kontrol grubu olarak seçilmiştir. Seçilen hastalara, enerjinin %30’ u lipidlerden ve %15’ i proteinlerden gelecek şekilde vücut ağırlığının kilogramı başına 25 kcal’ lik bir diyet verilmiş, cerrahiden 2 gün öncesine kadar bu diyet tüketilmiştir. 2cm3’ lük karaciğer biyopsileri histolojik teşhisler, immünohistokimya, lipid kompozisyonu ve oksidatif stresle ilişkili parametreler için değerlendirilmiştir. Hastalar karaciğer histolojilerine göre normal, steatosis ve steatohepatisis  olmak üzere 3 gruba ayrılmıştır (10).

Stetosis ve steatohepatitisli NAFLD hastalarında karaciğerin TG içeriği (mg/g karaciğer) kontrol grubu bireylerden önemli derecede (p<0.05) yüksektir [kontrol= 48.4±3.2, steatosis= 255.6±4.8 (5.3 kat), steatohepatitis= 249.7±4.1 (5.2 kat)]. Karaciğerdeki total lipidlerin yağ asidi kompozisyonu değerlendirildiğinde; kontrol grubuyla karşılaştırıldığında, miristik asitte önemli bir azalma (sırasıyla %63 ve %53, p<0.05) saptanmıştır. Miristoleik asit (14:1 n-7, %121 ve %136), palmitik asit (16:0, %91 ve %87), palmitoleik asit (16:1 n-7, %97 ve %73) ve oleik asit (18:1 n-9, %29 ve %17) değerlerinde ise önemli bir artış (p<0.05) söz konusudur. NAFLD’ li her iki hasta grubunda da hepatik linoleik asit (18:2 n-6) ve a-linolenik asit (18:3 n-3) düzeylerinde önemli değişimler oluşmamışken uzun zincirli PUFA araşidonik asit (20:4 n-6, %71 ve %84 azalma), EPA (20:5 n-3, %59 ve %67 azalma) ve DHA (22:6 n-3, %77 ve %86 azalma) düzeylerinde önemli azalmalar saptanmıştır (p<0.05). Daha sonraki değişimler ise; total karaciğer PUFA içeriğinde %42 ve %45 azalma (kısmen LC-PUFA, %73 ve %84 azalma), total n-6 PUFA (%32 ve %36 azalma) ve total n-3 PUFA (%76 ve %86 azalma, n-6/n-3 oranında %125 ve %200 artış p<0.05). NAFLD’ li hastaların karaciğeri, kontrol grubu hastalarla karşılaştırıldığında önemli derecede daha yüksek (p<0.05) lipid peroksidasyon indeksine sahiptir [(MDA içeriği; kontrol= 2.25±0.11 nmol/mg protein, steatosis= 6.20±0.2 nmol/mg protein, steatohepatitis= 6.66±0.22 nmol/mg protein) (protein karbonilasyonu; kontrol= 0.98±0.20 nmol karbonil/mg protein, steatosis= 4.45±0.80 nmol karbonil/mg protein, steatohepatitis= 4.55±0.90 nmol karbonil/mg protein)] (10).

Bu çalışmada elde edilen sonuçlar şişman bireylerin yağlı karaciğerlerinde önemli miktarda TG birikimi ve kısmen LC-PUFA’ da olmak üzere PUFA’ da relatif olarak bir azalma bulunduğunu göstermektedir. Hepatik triaçilgliserollerdeki n-6 ve n-3 serileri ve fosfolipidlerdeki n-3 serileri; 20:4 n-6/18:2 n-6 ve (20:5 n-3 + 22:6 n-3)/18:3 n-3 oranlarındaki azalmalarla beraber LC-PUFA’ daki değişimlere bağlı olarak azalma göstermektedir. Bu bulgular; karaciğer ve adipoz dokuda n-6/n-3 oranları, adipoz dokuda 18:1 n-9 trans içeriği, hepatik lipid peroksidasyonu ve protein oksidasyon indekslerinde artışlarla sonuçlanmıştır (10).

TNF-a hepatik steatosis gelişiminde merkezi rol oynamaktadır. TNF-a, henüz tanımlanmamış mekanizmalar yoluyla obez farelerin karaciğerlerinde aşırı miktarda eksprese edilir; bu durum, obeziteyle ilgili diyet-kaynaklı veya ob/ob modellerde insülin direncinin önemli bir aracısıdır. NAFLD’ de TNF-a’ nın önemi, elde edilen sonuçların çelişkili olmasına rağmen, ob/ob farelerde anti-TNF-a terapisinin NAFLD’ yi azaltmasıyla gösterilmiştir. Bu sendromda intrahepatik TNF-a üretiminden sorumlu mekanizmalar açık değildir (11).

16 haftalık yüksek yağlı bir diyet rejiminin orta noktasında başlanan bir egzersiz programının karaciğerde lipid infiltrasyonu, kan lipid profilindeki bozukluklar ve vücutta yağ birikimini ne derecede önleyebildiğinin araştırıldığı bir çalışmada; 2 grup fare 16 hafta boyunca yüksek yağlı bir diyet (%42 kcal) tüketmiş; bir grup tüm çalışma boyunca sedanter (HF-Sed) kalırken diğer grupta son 8 hafta boyunca egzersiz programı (HF-Tr) uygulanmıştır. Üçüncü bir grup fare ise 16 hafta boyunca standart bir diyet tüketmiş ve sedanter kalmışlardır (SD-Sed) (12).

HF-Sed grubunda; SD-Sed grubuyla karşılaştırıldığında, karaciğer TG konsantrasyonunun %22 daha yüksek olmasına rağmen her üç grup arasında istatistiksel açıdan önemli bir fark bulunmamaktadır (p>0.05). Plazma NEFA konsantrasyonları yüksek yağlı diyetten önemli derecede etkilenmemiştir (p>0.05). Bununla beraber egzersiz programı; SD-Sed grubuyla karşılaştırıldığında, NEFA düzeylerinde önemli azalmalarla (p<0.01) sonuçlanmıştır. Yüksek yağlı diyet, plazma TG düzeylerinde yaklaşık 2 katlık bir artışa sebep olmuştur (p<0.05). Egzersiz programı; HF-Sed grubuyla karşılaştırıldığında, HF-Tr grubunda plazma TG düzeylerini önemli oranda düşürmüştür (p<0.01). HF-Sed grubu fareler, SD-Sed grubu farelerle karşılaştırıldığında daha yüksek miktarlarda subkutanöz ve retroperitoneal yağ birikimi söz konusudur (p<0.001). Beklenmedik bir şekilde karaciğer yağ infiltrasyonu; HF-Sed grubunda, SD-Sed grubundan önemli derecede yüksek bulunmamıştır (sırasıyla 14.9±1.7 mg/gün ve 12.3±0.4 mg/gün, p>0.05). Yapılan bu çalışma sonucunda, karaciğerde yağ infiltrasyonunun lineer bir şekilde ilerlemediği sonucuna ulaşılmıştır. Egzersiz programı, yüksek yağlı bir diyetin bozucu etkilerini azaltmaktadır (12).

Hepatosellüler Karsinoma

Hücre büyümesinin genetik kontrolü ve buna katılan çeşitli kimyasal ve enfeksiyöz faktörlerin tanımlanmasına rağmen klinik ve deneysel hepatosellüler karsinomanın pathogenezi bilinmemektedir. Eldeki kanıtlar; uzun zincirli yağ asitlerinin hepatosellüler mekanizmasındaki çeşitli değişikliklerin bu işleme önemli derecede katıldığı fikrini oluşturmaktadır. Özellikle, peroksizom proliferatörlerinde yapılan çeşitli çalışmalar, ekstramitakondriyel yollarla (örn: düz endoplazmik retikulumda w-oksidasyonu ve peroksizomlarda b-oksidasyonu) artan yağ asidi oksidasyonunun, hidrojen peroksit ve buna bağlı olarak oksidatif stres artışına yol açtığını göstermektedir. Bu durum gen yazılımında ve DNA’ nın kendisinde değişiklikler oluşturur. Peroksizom prolifeartörlerinin, in vivo ve kültüre hücrelerde hepatosellüler yağ asidi metabolizmasında oluşturduğu değişiklikler aşağıda belirtilmiştir (13):

1. Peroksizomal uzun zincirli yağ asidi b-oksidasyonu yoluna katılan enzimlerin transkripsiyonel indüksiyonu ve peroksizomların proliferasyonu
2. Uzun zincirli yağ asitlerinin, uzun zincirli DCA oluşturacak şekilde w-oksidasyonuna aracılık eden sitokrom P-450 4A1 w-hidroksilaz’ ın düz endoplazmik retikulumda transkripsiyonel indüksiyonu
3. Yağ asidi-bağlayıcı proteinin karaciğer formunun (L-FABP) pretranslasyonel indüksiyonu

Peroksizom proliferatörlerinin gen ekspresyonunda neden oldukları değişiklikler tam olarak tanımlanmamasına rağmen eldeki veriler uzun zincirli yağ asitlerinin mitokondriyel oksidasyonunu baskıladığını işaret etmektedir. Substrat aşırı yükünün bir sonucu olarak yağ asitleri esterifikasyon veya ekstramitakondriyel oksidatif yollara ayrılırlar. Artan w-hidroksilasyonu, uzun zincirli dikarboksilik yağ asitleri üretiminde artışa neden olur. Uzun zincirli DCA, mitakondride okside edilemediği için peroksizomal b-oksidasyonunda zorunlu bir substrat oluşturur. Uzun zincirli DCA’ ların, peroksizom proliferatörlerinin indükleyici etkilerine aracılık ettiği fikri bulunmaktadır (13).

Ekstramitakondriyel yağ asidi oksidasyonunun özellikle hepatokarsinogenesiz ile ilişkili 2 yönü vardır. İlk olarak, w-oksidasyonu ve peroksizomal b-oksidasyonu, mitakondriyel oksidasyon için düzenleyici mekanizmalardan (örn: karnitin palmitoleil transferaz 1 aktivitesinin metabolik regülasyonu) bağımsızdır. Bunun bir sonucu olarak, ekstramitakondriyel oksidasyon yolları hepatosellüler yağ asidi flux oranları normal durumlarda baskın olan esterifikasyon ve mitakondriyel b-oksidasyonu yolunun kapasitesini aştığında önemli hale gelir. İkinci olarak, yağ asitlerinin peroksizomal b-oksidasyonu her döngü sonunda bir molekül hidrojen peroksit oluşturur. Peroksizomlar ayrıca katalaz içerdiği halde, peroksizomal yağ asidi oksidasyon oranı ve peroksizom proliferatörleri tarafından indüklenen hidrojen peroksit üretimi, katalaz enziminin kapasitesini aşabilir (13).

Peroksizomlar tarafından aşırı miktarda üretilen hidrojen peroksit, sitozolik kompartmana girerek nükleer DNA’ da oksidatif stres-kaynaklı hasara yol açan olaylar zincirini başlatır. Peroksizom proliferatörlerinin genotoksik olmayan karsinojenite için açıklaması, malignan hücreler ve mutasyona yol açan oksidatif stresle bağlantılıdır (13).

Akut ve Kronik Pankreatit

Akut pankreatit (AP) bölgesel dokular ve uzak organ sistemlerinin çeşitli derecelerde katıldığı pankreasın inflamatuar hastalığıdır. Hastaların çoğu (%70-80) hastalığı hafif geçirir ve birkaç gün içinde iyileşirler. Bununla beraber, vakaların %20-30’ unda hastalık ağır seyreder ve %20’ den yüksek bir mortaliteyle ilişkilidir. Ağır AP; pankreasın triptik otosindirimi, protein katabolizması, metabolik stabilitenin bozulması ve besin öğesi gereksinimlerinin artmasıyla ilişkilidir. AP’ li hastalar hipermetabolik ve negatif enerji dengesine yol açan katabolik bir durumdadırlar. Ayrıca AP’ li hastalarda nitrojen kayıpları 20-40 g arasındadır. Hiperglisemi ve glukoz intoleransı hastaların %40-90’ ında gelişir; ayrıca, hastaların %81’ i insülin tedavisine ihtiyaç duyar. Tüm bu metabolik anormallikler, pankreatik endokrin hasarın neden olduğu relatif insülin yetersizliğine bağlanabilir. Çinko, tiamin ve folat gibi diğer mikro besin öğesi yetersizlikleri kısmen alkolik hastalarda olmak üzere ağır AP’ de sıklıkla karşılaşılan bir durumdur. Pratikte, kayıpların besin öğesi infüzyonuyla dengelenerek beslenme durumunun korunması zordur (14).

AP’ de görülen doku yıkımı ve ağır sistemik inflamatuar yanıtta proinflamatuar sitokinler aracılık etmektedir. Pankreatik acinar hücre hasarının başlamasından sonra vasküler hücresel adhezyon molekülü-1 (VCAM-1), P- ve E-selektinler gibi adhezyon moleküllerinin yazılımı sonucunda inflamatuar hücrelerin endotelyuma adhezyonu söz konusudur. Bu durum ağır AP’ nin kontrolünü zorlaştırır ve ölüm meydana gelir. İnflamatuar aracılara katılan anahtar hücreler arasında pankreatik acinar hücreleri, endotelyal hücreler, nötrofiller, lenfositler ve makrofajlar/monositler bulunmaktadır. AA metabolitleri, NO, sitokinler ve ROS gibi farklı farklı kimyasal ve fonksiyonel sınıflara sahip inflamatuar aracılar inflamatuar işlemlere katılmaktadırlar. Bu işlemler sonrası vasküler geçirgenlikte artış, lökosit trafiğinin modülasyonu, lokalize doku yıkımı ve böbrekler, akciğer ve diğer çeşitli organlara hasar verecek şekilde genel bir inflamasyon gelişir. Pankreatite başlangıçtaki klinik yanıt, anormal bir şekilde kalıcı olan sistemik inflamatuar yanıt (SIRS), doku hasarı ve sepsis tablosunu kötüleştirerek çoklu organ yetmezliği sendromu’ na (MODS) yol açar. İnflamatuar yanıtların spektrumu özellikle araştırılan bir konudur. SIRS’ in MODS oluşturması gibi daha az acı veren formu baskılayıcı anti-inflamatuar sendromu’ na (CARS) dönüşebilir. Şu andaki bilgiler, SIRS’ in proinflamatuar yanıt, CARS’ ın ise uzun dönemde immün fonksiyonları baskılayan ve infeksiyonlara hassasiyeti artıran anti-inflamatuar bir yanıt olduğunu göstermektedir. SIRS hastalığın ilk haftalarında ortaya çıkar ve çözünmesi daha sonraki olaylar zincirinin belirlenmesinde anahtar adımdır. Bu adımlardaki temel aracılar IL-1, IL-8 ve TNF’ dir (14, 15).

Deneysel olarak oluşturulmuş AP’ de balık yağı suplementasyonuyla (w-3 YA) yağ asidi kompozisyonunun değiştirilmesinin hastalığın şiddetini yansıtan parametreler ve sitokin üretimini etkileyip etkilemediğinin araştırıldığı bir çalışmada; safra tuzları ve i.v. serulein’ in standardize intraduktal infüzyonu ile 30 ratta ağır AP oluşturulmuştur. AP başlangıcından 6 saat sonra ratlar aynı miktarda glikoz, amino asit ve yağ içeren fakat farklı yağ asidi profiline sahip TPN’ ler için rasgele olarak gruplara ayrılmıştır. İlk grup ekstra balık yağı içermeyen soya-temelli yağ solüsyonu alırken ikinci grup günlük 0.2 g/kg balık yağıyla suplemente edilmiştir. TPN 2 gün devam etmiştir. Balık yağı alan hayvanlar önemli derecede daha yüksek IL-10 değerlerine (24 saatte 63±7 pg/mL ve 46±3 pg/mL) sahiptir, daha fazla idrar üretmişler (28±0.9 mL ve 21±1.6 mL) ve önemli derecede daha düşük respiratuar disfonksiyonla karşılaşmışlardır (pO2<80 mmHg veya 15 dakikadan fazla bir sürede pCO2 >50 mmHg olarak tanımlanır, %29 ve %67). w-3 infüzyonuyla eikazonoid aracıları için precursor bulunabilirliğinin değiştirilmesi bu modelde anti-inflamatuar sitokinleri artırmıştır. Renal ve respiratuar fonksiyonlardaki iyileşmelerde dikkate alındığında pankreatik hasara sistemik yanıtın iyileştiği fikri ortaya çıkmıştır (16).

Lipaz, fosfolipaz A2, lipoprotein lipaz ve hormon-duyarlı adipozit lipaz gibi lipolitik enzimler bir olasılıkla AP pathogenezine katılmaktadır. Bu enzimlerin aktivitesindeki artış, nekrotik olarak değişmiş pankreatik dokuda FFA ve TG fonksiyonlarının yağ asidi kompozisyonunda spesifik değişikliklere yol açabilir. Yapılan bu çalışmada, ciddi nekrotik AP nedeniyle operasyona giren 13 hastadan intraoperatif olarak pankreatik doku örnekleri alınmıştır. Nekrotik olarak değişmiş pankreasta her bir yağ asidinin yüzdesel dağılımı hesaplanmış, normal insan pankreasından elde edilen sonuçlarla karşılaştırılmıştır. Nekrotik olarak değişmiş pankreasta FFA fraksiyonlarında sadece laurik ve miristik asitin yüzdeleri normal bireylerden elde edilen değerlere yakındır. FFA fraksiyonlarında doymamış yağ asidi – palmitik (16:0) ve stearik (18:0) - yüzdeleri açıkça düşüktür (sırasıyla 2 ve 3 kat). Doymamış yağ asitleri – palmitoleik (16:1), oleik (18:1) ve linoleik (18-2) – yüzdeleri  normal pankreasla karşılaştırıldığında 6-11 kat daha yüksektir. Trigliserit fraksiyonlarında miristik (16:0) ve palmitoleik (16:1) asit yüzdeleri yaklaşık 3 katlık bir artış göstermiş, linoleik asit (18:2) iki katına çıkmıştır. Stearik asit (18:0) yüzdesi kısmen azalmıştır. Palmitik (18:0) ve oleik asit (18:1) yüzdeleri normal bireylerden elde edilen değerlere yakındır. AA, nekrotik olarak değişmiş pankreasın TG fraksiyonunda ölçülememiştir. Bu çalışmanın sonucunda; AP pathogenezinde lipoliz işlemlerinde salınan yağ asitlerinin anahtar rol oynadığı hipotezini oluşturmuştur (17).

AP’ li hastalarda, hastalığın şiddetiyle ilgili olarak FFA düzeylerinin incelendiği başka bir çalışmada; akut ödemli 36 hasta (grup I), komplikasyon  bulunmayan (n=16, grup IIA) ve bulunan (n=13, grup IIB) nekrotizan AP’ li 29 hasta ve kontrol grubu olarak 12 kişi katılmıştır. Tüm gruplarda ortalama serum FFA düzeylerinde önemli artışlar saptanmıştır (p<0.02-0.01). kontrol grubuyla karşılaştırıldığında oleik asit (grup I p<0.02, grup IIA p<0.05, grup IIB p<0.05). Grup IIB için doymuş/çoklu doymamış yağ asitleri oranı her gün kontrol grubundan önemli derecede düşüktür (p<0.005-p<0.001). Temelde linoleik ve araşidonik asit olmak üzere PUFA, AP’ de komplikasyonların gelişmesine katılmaktadır (18).

Prospektif, randomize klinik bir çalışmada AP’ li 14 hasta enteral yolla n-3 PUFA (5-7 gün boyunca 3.3 g/gün) almış, 14 hasta ise kontrol grubu olarak seçilmiştir. Plazma DHA düzeyleri önemli derecede artarken suplementasyonun bir etkisi olarak AA düzeyleri önemli derecede azalma göstermiştir. Suplementasyon; hastanede yatış (13.7±5.31 gün ve 19.2±7.18 gün, p<0.05) ve jejunal beslenme süresini (10.4±4.68 ve 15.6±6.4 gün, p<0.05) önemli derecede azaltmıştır. n-3 PUFA alan 14 hastanın 6’ sında (%42) ve kontrol grubundaki 14 hastanın 9’ unda (%64) komplikasyonlar saptanmıştır. Antioksidantlar ve akut faz reaktanları için her iki grup arasında önemli farklılıklar bulunmamaktadır. AP’ de enteral formülaların n-3 PUFA’ larla suplementasyonunun klinik olarak yararlı olduğu sonucuna ulaşılmıştır (19).

Kaynak: beslenmevediyet.org